+7 (495) 721-81-17
Применение реконвалесцентной плазмы в лечении пациентов с COVID-19: обзор исследований
14 декабря 2020
14 декабря 2020
Плазма — это жидкая часть крови, которая представляет собой бесклеточную среду. Объем плазмы в крови как правило составляет 55%. Сама плазма состоит из воды (92%), в которой растворены белки (7%: альбумины, глобулины, фибриноген) и другие органические и минеральные соединения (1%: минеральные соли, сахара, жиры, гормоны и витамины).
Основные функции плазмы включают:
1) поддержание нормального объема циркулирующей крови и ее жидкого состояния;
2) обеспечение баланса электролитов и кислотно-щелочного равновесия крови;
3) доставку питательных веществ и выведение продуктов распада.
В современной клинической практике плазма используется при нарушениях функции свертываемости крови, а также для восполнения значительных кровопотерь. Сегодня набирает популярность экспериментальный метод лечения — переливание реконвалесцентной плазмы, т. е. плазмы, полученной от перенесшего заболевание донора. Такая плазма богата антителами к патогену и теоретически способна помочь организму победить вирус. Для сбора плазмы используется специальное оборудование, как, к примеру, аппарат для плазмафереза Aurora производителя Fresenius Kabi.
До появления вакцин реконвалесцентная плазма применялась для лечения вирусных заболеваний (полиомиелита, кори, эпидемического паротита и т. п.). Сейчас ее с переменным успехом используют в борьбе с вирусами гриппа и Эбола, а также тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным SARS-COV-2.
Однако стоит отметить, что во Временном руководстве по клиническому ведению случаев COVID-19, выпущенному Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 27 мая 2020 г., применение реконвалесцентной плазмы в целях лечения и профилактики COVID-19, кроме условий клинических испытаний, не рекомендуется. Такое решение объясняется тем, что эффективность реконвалесцентной плазмы в лечении COVID-19 до сих пор остается недоказанной.
В Иране было проведено многоцентровое исследование клинической эффективности реконвалесцентной плазмы, в котором приняли участие 189 пациентов (115 — группа плазмотерапии, 74 — контрольная группа). Результаты показали, что смертность в группе вмешательства составила примерно 15%, в группе контроля — 24%. Учитывая объем выборки, можно утверждать, что статистически значимых отличий нет.
Средняя продолжительность лечения у пациентов, получавших реконвалесцентную плазму, была значительно меньше (10 дней против 13). Лишь 8 пациентам (7%) в группе вмешательства потребовалась интубация, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 20%.
По мнению главного трансфузиолога Национального медико-хирургического центра имени Н. И. Пирогова и председателя Совета Российской ассоциации трансфузиологов Жибурта Евгения Борисовича, ключевую роль в формировании данного показателя сыграли клинические условия конкретных медицинских учреждений, так как процент пациентов, находившихся на момент смерти на ИВЛ, для контрольной группы оказался на порядок выше, чем для группы вмешательства.
К сожалению, иранское исследование проводилось в условиях существенных ограничений:
1) несоразмерность групп;
2) проблема создания контрольной группы (в итоге была сформирована из людей, которым в течение 3 дней не смогли подобрать совместимую реконвалесцентную плазму);
3) отсутствие рандомизации ввиду варьирования клинических условий;
4) одновременное применение плазмотерапии и антивирусных препаратов.
Администрация США по продуктам питания и лекарствам (FDA) 23 августа 2020 г. после длительных изысканий выдала разрешение на экстренное использование реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с COVID-19. Результаты исследования, в котором приняли участие 35 322 реципиента реконвалесцентной плазмы, были опубликованы 12 августа 2020 г. в формате препринта. Исследование проводилось в три этапа с разбивкой по месяцам (апрель, май, июнь).
Число пациентов в тяжелом состоянии (в реанимации, на ИВЛ) значительно снизилось, однако, можно ли связывать такой результат с переливанием реконвалесцентной плазмой — пока не ясно по следующим причинам:
1) число пациентов, получавших доказано эффективный препарат Ремдезивир, с каждым месяцем увеличивалось, при этом применение доказано неэффективного препарата Гидроксихлорохина ограничивалось;
2) возрос процент пациентов, получивших плазму в течение трех дней после проявления симптомов, что на данный момент считается наиболее эффективным по принципу «чем раньше, тем лучше».
Авторы исследования также утверждают, что 7-дневная и 30-дневная летальность у реципиентов плазмы с высоким титром антител ниже, чем у тех, кто получал плазму с низким и средним титром. Важным ограничением исследования является нескорректированность математических показателей относительно сопутствующей терапии (препаратов и клинических манипуляций) и возраста пациентов.
Основные функции плазмы включают:
1) поддержание нормального объема циркулирующей крови и ее жидкого состояния;
2) обеспечение баланса электролитов и кислотно-щелочного равновесия крови;
3) доставку питательных веществ и выведение продуктов распада.
В современной клинической практике плазма используется при нарушениях функции свертываемости крови, а также для восполнения значительных кровопотерь. Сегодня набирает популярность экспериментальный метод лечения — переливание реконвалесцентной плазмы, т. е. плазмы, полученной от перенесшего заболевание донора. Такая плазма богата антителами к патогену и теоретически способна помочь организму победить вирус. Для сбора плазмы используется специальное оборудование, как, к примеру, аппарат для плазмафереза Aurora производителя Fresenius Kabi.
До появления вакцин реконвалесцентная плазма применялась для лечения вирусных заболеваний (полиомиелита, кори, эпидемического паротита и т. п.). Сейчас ее с переменным успехом используют в борьбе с вирусами гриппа и Эбола, а также тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным SARS-COV-2.
Однако стоит отметить, что во Временном руководстве по клиническому ведению случаев COVID-19, выпущенному Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 27 мая 2020 г., применение реконвалесцентной плазмы в целях лечения и профилактики COVID-19, кроме условий клинических испытаний, не рекомендуется. Такое решение объясняется тем, что эффективность реконвалесцентной плазмы в лечении COVID-19 до сих пор остается недоказанной.
В Иране было проведено многоцентровое исследование клинической эффективности реконвалесцентной плазмы, в котором приняли участие 189 пациентов (115 — группа плазмотерапии, 74 — контрольная группа). Результаты показали, что смертность в группе вмешательства составила примерно 15%, в группе контроля — 24%. Учитывая объем выборки, можно утверждать, что статистически значимых отличий нет.
Средняя продолжительность лечения у пациентов, получавших реконвалесцентную плазму, была значительно меньше (10 дней против 13). Лишь 8 пациентам (7%) в группе вмешательства потребовалась интубация, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 20%.
По мнению главного трансфузиолога Национального медико-хирургического центра имени Н. И. Пирогова и председателя Совета Российской ассоциации трансфузиологов Жибурта Евгения Борисовича, ключевую роль в формировании данного показателя сыграли клинические условия конкретных медицинских учреждений, так как процент пациентов, находившихся на момент смерти на ИВЛ, для контрольной группы оказался на порядок выше, чем для группы вмешательства.
К сожалению, иранское исследование проводилось в условиях существенных ограничений:
1) несоразмерность групп;
2) проблема создания контрольной группы (в итоге была сформирована из людей, которым в течение 3 дней не смогли подобрать совместимую реконвалесцентную плазму);
3) отсутствие рандомизации ввиду варьирования клинических условий;
4) одновременное применение плазмотерапии и антивирусных препаратов.
Администрация США по продуктам питания и лекарствам (FDA) 23 августа 2020 г. после длительных изысканий выдала разрешение на экстренное использование реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с COVID-19. Результаты исследования, в котором приняли участие 35 322 реципиента реконвалесцентной плазмы, были опубликованы 12 августа 2020 г. в формате препринта. Исследование проводилось в три этапа с разбивкой по месяцам (апрель, май, июнь).
Число пациентов в тяжелом состоянии (в реанимации, на ИВЛ) значительно снизилось, однако, можно ли связывать такой результат с переливанием реконвалесцентной плазмой — пока не ясно по следующим причинам:
1) число пациентов, получавших доказано эффективный препарат Ремдезивир, с каждым месяцем увеличивалось, при этом применение доказано неэффективного препарата Гидроксихлорохина ограничивалось;
2) возрос процент пациентов, получивших плазму в течение трех дней после проявления симптомов, что на данный момент считается наиболее эффективным по принципу «чем раньше, тем лучше».
Авторы исследования также утверждают, что 7-дневная и 30-дневная летальность у реципиентов плазмы с высоким титром антител ниже, чем у тех, кто получал плазму с низким и средним титром. Важным ограничением исследования является нескорректированность математических показателей относительно сопутствующей терапии (препаратов и клинических манипуляций) и возраста пациентов.
Спустя месяц, 23 сентября 2020 г., FDA объявила о продолжении действия разрешения на применение реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с COVID-19.
Было представлено четыре группы доказательств:
1) исторические данные о предыдущем опыте использования реконвалесцентной плазмы при других вспышках;
2) данные, полученные путем проведения исследований на животных;
3) результаты текущих клинических исследований;
4) результаты национальной программы протокола лечения с расширенным доступом.
Согласно исследованию в Бостоне, показатели 7-дневной и 30-дневной летальности при применении плазмы в высоким и низким титром антител не отличаются. В настоящее время 48 млн долларов государственных средств выделено на проведение двух рандомизированных исследований с плацебо-контролем, результаты которых ожидаются в 2021 и 2023 гг. соответственно.
Группа исследователей из Нидерландов провела собственное исследование эффективности реконвалесцентной плазмы, а также проанализировала результаты уже имеющихся исследований, в частности выполненных в Ухане (Китай), Ираке, США, Италии и Иране. Ни в одном из вышеуказанных исследований, кроме итальянского, не получено достоверных свидетельств эффективности реконвалесцентной плазмы, так как показатели летальности реципиентов и нереципиентов не имели значимых отличий.
Нидерландская группа экспертов подтверждает наличие существенных ограничений по странам, которые предоставляют статистические данные; по времени начала пандемии; по диагностике и алгоритмам лечения; по титрам антител и назначаемым объемам; по времени введения плазмы; по качеству наблюдения и контроля после выписки. В исследовании было рандомизировано 86 пациентов, из них 43 получали стандартную помощь, а еще 43 – по одной дозе плазмы (двое – две дозы).
Сильной стороной данного исследования является тщательный отбор доноров реконвалесцентной плазмы с высоким содержанием антител (из 1200 доноров было отобрано всего 19 человек). Интересно, что переливание плазмы проводили на 10-й день после проявления симптомов заболевания. При этом титры антител у некоторых пациентов уже были значительно выше, чем в плазме доноров. Вероятно, это стало одной из причин прекращения исследования, дизайн которого был отправлен на доработку.
В British Medical Journal 22 октября 2020 г. была опубликована статья, посвященная результатам открытого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования PLACID в 39 государственных и частных медицинских учреждениях Индии. В данном исследовании приняло участие 464 взрослых старше 18 лет, госпитализированных с подтвержденным COVID-19 средней степени тяжести, из них 233 человека проходили лечение реконвалесцентной плазмой наряду со стандартным оптимальным лечением (группа вмешательства), а 229 – только стандартное оптимальное лечение (группа контроля).
Стоит отметить, что средняя продолжительность симптомов на момент включения в исследование составила 8 дней, хотя имеются данные, что реконвалесцентная плазма, введенная в первые три дня с момента проявления симптомов, более эффективна. Согласно результатам исследования, прогрессирование заболевания с переходом в тяжелую форму или летальный исход (вне зависимости от причины) были зафиксированы у 44 человек (19%) в группе вмешательства и у 41 человека (18%) в группе контроля.
Более того, не было выявлено различий в уровнях биомаркеров (сывороточный ферритин, лактатдегидрогеназу, C-реактивный белок и D-димер) и титрах нейтрализующих антител у двух групп. Авторы предполагают более быструю регрессию диспноэ и усталости у группы вмешательства, однако существенных различий в клинической симптоматике не наблюдается.
Несмотря на то, что безопасность трансфузионной терапии постоянно повышается, реконвалесцентную плазму следует использовать с осторожностью, за исключением условий клинических испытаний. Тем не менее, до появления эффективной противовирусной терапии или одобренной к применению вакцины реконвалесцентная плазма, скорее всего, будет занимать свою нишу в клинической медицине.
В процессе сбора донорской плазмы может быть использован раствор антикоагулянта ACD-A, который предотвращает свертываемость крови во время процедуры. Свежезаготовленную плазму можно перелить донору в течение суток, а можно заморозить. Для этого используются контактные шоковые замораживатели, к примеру, серия CSF производителя B Medical Systems, Люксембург. Замороженная таким образом плазма может храниться до 2 лет при температуре -35 °С и ниже.
Было представлено четыре группы доказательств:
1) исторические данные о предыдущем опыте использования реконвалесцентной плазмы при других вспышках;
2) данные, полученные путем проведения исследований на животных;
3) результаты текущих клинических исследований;
4) результаты национальной программы протокола лечения с расширенным доступом.
Согласно исследованию в Бостоне, показатели 7-дневной и 30-дневной летальности при применении плазмы в высоким и низким титром антител не отличаются. В настоящее время 48 млн долларов государственных средств выделено на проведение двух рандомизированных исследований с плацебо-контролем, результаты которых ожидаются в 2021 и 2023 гг. соответственно.
Группа исследователей из Нидерландов провела собственное исследование эффективности реконвалесцентной плазмы, а также проанализировала результаты уже имеющихся исследований, в частности выполненных в Ухане (Китай), Ираке, США, Италии и Иране. Ни в одном из вышеуказанных исследований, кроме итальянского, не получено достоверных свидетельств эффективности реконвалесцентной плазмы, так как показатели летальности реципиентов и нереципиентов не имели значимых отличий.
Нидерландская группа экспертов подтверждает наличие существенных ограничений по странам, которые предоставляют статистические данные; по времени начала пандемии; по диагностике и алгоритмам лечения; по титрам антител и назначаемым объемам; по времени введения плазмы; по качеству наблюдения и контроля после выписки. В исследовании было рандомизировано 86 пациентов, из них 43 получали стандартную помощь, а еще 43 – по одной дозе плазмы (двое – две дозы).
Сильной стороной данного исследования является тщательный отбор доноров реконвалесцентной плазмы с высоким содержанием антител (из 1200 доноров было отобрано всего 19 человек). Интересно, что переливание плазмы проводили на 10-й день после проявления симптомов заболевания. При этом титры антител у некоторых пациентов уже были значительно выше, чем в плазме доноров. Вероятно, это стало одной из причин прекращения исследования, дизайн которого был отправлен на доработку.
В British Medical Journal 22 октября 2020 г. была опубликована статья, посвященная результатам открытого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования PLACID в 39 государственных и частных медицинских учреждениях Индии. В данном исследовании приняло участие 464 взрослых старше 18 лет, госпитализированных с подтвержденным COVID-19 средней степени тяжести, из них 233 человека проходили лечение реконвалесцентной плазмой наряду со стандартным оптимальным лечением (группа вмешательства), а 229 – только стандартное оптимальное лечение (группа контроля).
Стоит отметить, что средняя продолжительность симптомов на момент включения в исследование составила 8 дней, хотя имеются данные, что реконвалесцентная плазма, введенная в первые три дня с момента проявления симптомов, более эффективна. Согласно результатам исследования, прогрессирование заболевания с переходом в тяжелую форму или летальный исход (вне зависимости от причины) были зафиксированы у 44 человек (19%) в группе вмешательства и у 41 человека (18%) в группе контроля.
Более того, не было выявлено различий в уровнях биомаркеров (сывороточный ферритин, лактатдегидрогеназу, C-реактивный белок и D-димер) и титрах нейтрализующих антител у двух групп. Авторы предполагают более быструю регрессию диспноэ и усталости у группы вмешательства, однако существенных различий в клинической симптоматике не наблюдается.
Несмотря на то, что безопасность трансфузионной терапии постоянно повышается, реконвалесцентную плазму следует использовать с осторожностью, за исключением условий клинических испытаний. Тем не менее, до появления эффективной противовирусной терапии или одобренной к применению вакцины реконвалесцентная плазма, скорее всего, будет занимать свою нишу в клинической медицине.
В процессе сбора донорской плазмы может быть использован раствор антикоагулянта ACD-A, который предотвращает свертываемость крови во время процедуры. Свежезаготовленную плазму можно перелить донору в течение суток, а можно заморозить. Для этого используются контактные шоковые замораживатели, к примеру, серия CSF производителя B Medical Systems, Люксембург. Замороженная таким образом плазма может храниться до 2 лет при температуре -35 °С и ниже.
Источники:
Clinical Efficacy of Convalescent Plasma for Treatment of COVID-19 Infections: Results of a Multicenter Clinical Study;
Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three Month Experience;
Evidence favoring the efficacy of convalescent plasma for COVID-19 therapy;
Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial).
Clinical Efficacy of Convalescent Plasma for Treatment of COVID-19 Infections: Results of a Multicenter Clinical Study;
Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three Month Experience;
Evidence favoring the efficacy of convalescent plasma for COVID-19 therapy;
Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial).